La leptina, un 'misterio' íntimamente ligado a la obesidad

Neurocientíficos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts, en Boston, Massachusetts, Estados Unidos, han utilizado la edición del genoma CRISPR para identificar un circuito neural en el hipotálamo como el principal mecanismo para mediar en los efectos antiobesidad y antidiabetes de la hormona leptina y han identificado dos mecanismos distintos que subyacen a la inhibición del apetito por la leptina.

La investigación, que se publica en la edición digital de la revista Nature, avanza en los esfuerzos para encontrar terapias más efectivas para la obesidad, diabetes tipo 1 y tipo 2 y sus complicaciones. Aunque este descubrimiento ya transformara el estudio de la obesidad hace más de 20 años, los mecanismos de la leptina siguen siendo un misterio. Secretada por las células grasas blancas, la leptina actúa en los cerebros de los humanos y muchos otros animales como una señal de saciedad para reducir el apetito y mantener el peso estable y los niveles de azúcar en la sangre.

Investigación que no cesa

Ese gran misterio de la leptina continúa incitando a los científicos y su investigación a la búsqueda de respuestas. Tal es su importancia y papel clave en distintos procesos que la desregulación de la leptina o sus receptores produce apetito voraz y comer en exceso (hiperfagia), obesidad y diabetes tipo 2 (que representa aproximadamente el 91% de la diabetes diagnosticada en adultos en Estados Unidos, que afecta a aproximadamente 21 millones de personas).
En la actualidad existen suplementos de leptina, pero generalmente, y dado ese misterio referido a su funcionamiento, son ineficaces para estos trastornos porque, por razones desconocidas, la mayoría de los individuos obesos son resistentes a la leptina y sus aplicaciones siguen siendo limitadas a pesar de un estudio extenso.

"Aunque se sabe que los receptores de leptina se expresan en muchos tipos neuronales, una investigación exhaustiva no ha descubierto un grupo específico de neuronas que media en los efectos primarios de la leptina o los mecanismos moleculares involucrados. Incluso, si ese grupo específico de neuronas existe, también es controvertido. Sin identificar el objetivo real sobre el que trabaja la leptina, es difícil estudiar su ruta o incluso probar de manera efectiva cualquier hipótesis", afirma el autor principal del artículo, Dong Kong, profesor asistente de Neurociencia en la Escuela de Medicina de Tufts.
"Nuestro estudio mecanicista proporciona información importante sobre los principales problemas -cómo funciona la leptina y cómo se desarrolla la resistencia a la leptina- y hacer de la leptina una molécula más clínicamente utilizable para combatir la obesidad y la diabetes. También esperamos que nuestra estrategia de investigación y herramientas genéticas inspiren a otros investigadores de áreas neurobiológicas y metabólicas".

Leptina y cerebro

Para buscar los objetivos de la leptina en el cerebro, Kong y su equipo iniciaron su investigación basándose en el descubrimiento, a menudo pasado por alto, de que la leptina corrige la diabetes tipo 1 de una manera independiente de la insulina, evitando con éxito el problema de la sensibilidad a la leptina. Los investigadores de Tufts indujeron diabetes en ratones adultos no obesos con el fármaco estreptozotocina (STZ), que rompe las células beta pancreáticas y detiene la producción de insulina y leptina, y luego mapearon extensivamente la actividad cerebral neuronal.

"Encontramos que las neuronas AgRP [productoras de proteínas relacionadas con el agouti] en el hipotálamo eran extremadamente activas en estos ratones, y sospechamos que la deficiencia de leptina inducida por STZ estaba causando esto. Estábamos entusiasmados cuando utilizamos con éxito la leptina para inhibir neuronas AgRP y rápidamente revertir la diabetes", relata el coautor del artículo, Christopher Bartolome, estudiante en el programa de neurociencia en la Escuela Sackler de Ciencias Biomédicas Graduadas en Tufts, donde Kong también es miembro de las facultades de Neurociencia y de Biología Celular, Molecular y del Desarrollo.

"Estos hallazgos son muy importantes porque comprender completamente las bases neuronales de los efectos de la leptina podría ayudar a entender mejor las causas de la obesidad, la resistencia a la leptina y, lo que es más importante, al desarrollo de terapias basadas en mecanismos", afirma el coautor del artículo, Jie Xu, investigador postdoctoral en el laboratorio de Kong.