Tratamiento sistémico para el melanoma avanzado, por el Dr. Daniel Micallef

El melanoma cutáneo puede hacer metástasis en los ganglios linfáticos, la piel y el tejido subcutáneo, así como en órganos internos como los pulmones, el hígado, los huesos y el cerebro. El melanoma responde mal a los agentes quimioterapéuticos citotóxicos y el tratamiento de referencia desde la década de 1970 había sido la dacarbazina en monoterapia, que solo logró una supervivencia global de 7,4 meses. Más tarde, en el siglo XX, se obtuvieron respuestas más duraderas con interleucinas como la interleucina-2. Sin embargo, la tasa de respuesta global seguía siendo de alrededor del 15%.

Dr. Daniel Micallef.

Fue la llegada de la inmunoterapia y la terapia dirigida lo que revolucionó el tratamiento del melanoma avanzado. Los inhibidores de CTLA-4, como el ipilimumab, fueron los primeros agentes inmunoterapéuticos utilizados en este entorno. Estas moléculas evitan que los ligandos B7 se unan a CTLA-4 en las células T, lo que resulta en una mayor activación de las células T y el reconocimiento inmunológico de las células tumorales. Desde entonces, se han desarrollado varios otros agentes inmunoterapéuticos. Los inhibidores de PD-1, como el nivolumab, impiden la unión de PD-L1 a PD-1 en las células T, restaurando el reconocimiento inmunitario y la destrucción de las células tumorales. La inmunoterapia puede ofrecer respuestas duraderas en una proporción significativa de pacientes, pero conlleva riesgos de efectos adversos graves que pueden ser permanentes. Más recientemente, se han desarrollado inhibidores de LAG-3 (relatlimab) y se han aprobado para su uso en el melanoma avanzado. La inhibición de LAG-3 permite que las respuestas de las células T permanezcan activas contra las células tumorales. Se asocian con una menor toxicidad sistémica en comparación con los bloqueadores de CTLA-4.

Además de la inmunoterapia, la terapia dirigida se ha utilizado en el tratamiento del melanoma avanzado. La activación de la vía de la quinasa MAP es importante en la oncogénesis del melanoma. Las mutaciones más comunes, presentes en alrededor del 50% de los melanomas cutáneos, se encuentran en el codón 600 del oncogén BRAF. Las mutaciones BRAF V600E y V600K serían susceptibles de tratamiento con inhibidores de BRAF como dabrafenib o encorafenib, que generalmente muestran tasas de respuesta dramáticas, pero la resistencia se desarrolla en un promedio de 6 meses. La adición de un inhibidor de MEK, como trametinib o binimetinib, puede retrasar la aparición de resistencia, extendiendo la mediana de supervivencia libre de progresión a alrededor de 11 meses. La inhibición de MEK también puede desempeñar un papel en los melanomas con mutación de NRAS.

Los avances en las terapias inmunomoduladoras y dirigidas han transformado drásticamente el panorama del tratamiento del melanoma avanzado. Si bien hay más investigaciones y estudios en curso, sus opciones de tratamiento, a veces combinadas con modalidades más tradicionales, conducen a mejores resultados para los pacientes en situaciones que antes se consideraban intratables.